2023年，上半年跨国药企业绩出炉，中国市场排名榜首易主：默沙东超越阿斯利康，营收35.81亿美元（+45%），占比集团总营收14%。
高达45%的增长，离不开默沙东的“法宝”：HPV疫苗。从2015年获批上市至今，默沙东目前仍是全球唯一的九价HPV疫苗厂商。其在最新财报表示，Q2 HPV疫苗全球营收24.58亿美元（+53%），主要是由中国市场所驱动。
【资料图】
然而，值得注意的是，九价HPV疫苗或将在2025年受到国产替代的巨大冲击。
2025年是个关键节点，对于默沙东而言，独占市场的时间还剩不到3年；对于国产厂商，则要为2年后的获批做足市场准备。
2025疫苗市场生变。
一场关于存量和增量市场的“争夺战”正在打响。
01
独占期不足3年，默沙东全力抢市场
2025年，显然已经不远。
HPV疫苗有“终身免疫”的属性。区别于治疗性药物，“终身免疫”类疫苗产品的市场规模在到达一定饱和后，增速会大幅下滑；可以说是一项“先到先得”的游戏。其市场增长难免会随着时间而放缓，甚至负增长。
中国HPV疫苗市场，按中国9-45岁女性人口，以及免疫程序测算，
到2024年底，累计渗透率已达30%；
2024年，九价HPV疫苗增速开始下滑，到2027年预计开始负增长；
中国市场HPV疫苗规模趋势测算 CR：西南证券
以2025年为关键节点的话，对于默沙东而言，独占市场的时间还剩不到3年。
从近期的市场动态来看，默沙东显然已经在未雨绸缪，全力以赴抢市场。
第一步：扩大适应证，拓宽年龄、拓展到男性
2018年，从提交申请到有条件批准上市，默沙东“九价HPV疫苗Gardasil9”仅用了8天，是目前中国上市最快的药品。基于海外临床数据，当时中国药监部门将其适宜接种年龄设定为16岁到26岁。
***2018年，FDA已将九价HPV疫苗的适用范围放宽至9-45岁
在华上市第二年（2019年），默沙东在中国启动Gardasil9扩龄的III期试验。
随着中国市场重要性提升，国产九价HPV疫苗追赶速度飞快；2022年8月30日，默沙东中国宣布，其“九价HPV疫苗”的新适应证已获得NMPA批准，适用人群从16-26岁拓宽至9-45岁。
目前Gardasil9 HPV疫苗在海外获批的适应症包括：
适用于9-45岁女性：
（1）用于预防7种高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的宫颈、外阴、阴道、肛门、口咽和其他头颈癌症；
（2）用于预防9种HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）引起的宫颈、外阴、阴道、肛门癌前病变或异常增生病变；
（3）用于预防2种低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣。
适用于9-45岁男性：
（1）用于预防7种高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的肛门、口咽和其他头颈癌症；
（2）用于预防9种HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）引起的肛门癌前病变或异常增生病变；
（3）用于预防2种低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣。
因此，未来默沙东是否会在中国也将其Gardasil9适应症拓宽至男性，似乎极有可能。
而目前，中国九价HPV疫苗厂商里，男性适应症已在临床III期的仅有康乐卫士（预计2027年提交上市申请）；此外，万泰生物的九价HPV疫苗男性适应症的临床试验也在规划中。
第二步：提升产能，“应卖尽卖”
今年5月以来，大家不难发现，此前“一针难求”的9价HPV，突然变得触手可及，甚至在一线城市社区卫生中心就能“随到随打”。而且近日，HPV广告也铺天盖地。
这或许源于默沙东大幅优化供应链的成果。
HPV疫苗对生产要求十分严格。据悉，每一剂默沙东的HPV疫苗从生产到应用，最长需要近四年时间。
从细胞库培养、发酵、纯化、制备、灌装、包装，到最终将疫苗运往全球市场，每个步骤都需要严格的质量管控。
因此，长期以来默沙东一直在谋求巨大的市场需求和有限的疫苗产能之间的平衡。
此前默沙东中国CEO田安娜表示：为助力实现‘2030全球消除宫颈癌’的目标，默沙东投入超过10亿美元提高已有的HPV疫苗生产设施产能。2017-2020年，HPV疫苗供应量几乎翻了一番，随着产能的继续扩大，到2023年供应量预计将再翻一番。
此外，2022年10月，默沙东宣布在新加坡开设了一个新的工厂以生产疫苗和生物制品，提升更多产能。
需要指出的是，在中国，默沙东HPV疫苗主要依靠智飞生物铺货，智飞生物是默沙东HPV疫苗在中国的唯一代理商。2022年代理HPV疫苗营收占据了智飞生物总营收的90%。
02
国产开启“群雄逐鹿”
根据中检院数据，2023上半年，中国一共签发HPV疫苗335批次（+53%）。
其中：
二价HPV疫苗250批次：万泰生物224批次（+52%）、泽润生物21批次（+250%）、GSK 5批次（+150%）；
四价HPV疫苗26批次（+13%），全部来自默沙东（智飞生物代理）；
九价HPV疫苗59批次（+44%），全部来自默沙东（智飞生物代理）。
而现在，九价HPV疫苗的国产厂商已纷纷到达冲刺阶段。
已有五家中国厂商（万泰生物、瑞科生物、沃森生物、康乐卫士、上海博唯）的9价HPV疫苗进入了临床III期，最快有望在2025年上市。
如果国产产品在2025年顺利上市，HPV疫苗增量市场的竞争将进入白热化。尤其是，这些国产产品质量不输、政策利好、产能已备，只欠“上市”东风。
国产头对头数据出炉：效果相当！
质量，是第一道门槛。
在五家企业里，三家选择与默沙东九价HPV疫苗进行“头对头”III期试验：万泰生物、瑞科生物、沃森生物，其中万泰生物已于近日第一个公布积极结果。
2023年7月17日，《柳叶刀-感染病》杂志发布了首个中国九价HPV疫苗（万泰生物）和进口九价HPV疫苗在中国女性中的头对头研究结果，表明：二者在免疫原性及安全性方面效果相当。
该研究比较的是默沙东的9价HPV疫苗佳达修和万泰生物的9价HPV疫苗馨可宁。
入组的488名18-26岁健康女性志愿者按0，1.5，6个月免疫程序接种三剂国产（270μg剂量）或进口9价HPV疫苗的免疫原性和安全性数据。
结果显示，在符合方案集（PPS-I）中，无论接种国产9价还是进口9价，疫苗所覆盖的九个HPV型别得中和抗体阳转率均为100%。
对于6、31、45、52、58亚型万泰生物的9价略优于默沙东9价，对于11、16、18、33亚型略低于默沙东9价。
CDE最新政策，或助力国产九价疫苗快速上市
质量已经具备的基础上，国产企业还有新政助力。
2023年7月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》指出，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点，符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可以病毒学终点12个月PI（持续感染）申报上市。
这意味着，若企业已有低价型HPV疫苗获批上市，则在此基础上推进更高价次HPV疫苗，获批时间将大大缩短，最快有望缩短12个月。
目前，万泰生物和沃森生物的二价HPV疫苗均已获批，也就是说，新政将利好这些企业九价疫苗加速上市。
产能准备：预计最多达6000万剂/年
默沙东九价HPV早期的一针难求，与其产能供应瓶颈有关。而在这一点上，国产企业已经做好准备。
7月18日，万泰生物投资者问答表示，其九价HPV疫苗分两阶段将建设6条原液生产线，设计产能为6000万剂/年；目前已完成第一阶段2条（产能2000万）原液生产线的建设。
此外，根据公开披露的信息，
瑞科生物HPV疫苗生产基地投产后将具有500万剂九价HPV疫苗或3000万剂二价HPV疫苗的年产能；
沃森生物2023年规划二价HPV疫苗产能为3000万剂，未提及九价产能规划。
从计划申报上市时间来看，
万泰生物的九价HPV疫苗或最早将于2024年底申报上市。
***具体申报时间以公司公开披露为准
根据公开披露，
瑞科生物计划于2025年提交九价HPV疫苗上市申请；
康乐卫士计划于士2026年提交九价HPV疫苗“女性适应症”上市申请，2027年提交九价HPV疫苗“男性适应症”上市申请；
因此，万泰生物或将有机会成为第一个国产获批、率先抢占市场的九价HPV疫苗厂商。
默沙东CFO Caroline Litchfield在财报会议上表示，虽然Q2 HPV疫苗在中国市场增速显著，但是预计不会在今年下半年持续，中国出货量或将下降。
这显然是一个小小的预警，也是默沙东对于中国市场的预判。它意味着，中国HPV疫苗的变局在即。
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